厦大团队找到新靶点,解救“困在时间里”的人_微速讯
王鑫(左)与团队成员在实验室里讨论。 受访者供图
在全球范围内,每3秒就会新增一名阿尔茨海默病患者;而在我国,阿尔茨海默病患者已约有1000万人。这种病俗称“老年痴呆”,表现之一是认知障碍,患者也被称为“困在时间里”的人。
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100多年来,科学界和医学界持续寻找阿尔茨海默病的有效疗法,但由于疗效、副作用和其他挑战,研究进展并非一帆风顺。
如何解救“困在时间里”的人?近日,厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授团队,在权威学术期刊《自然·神经科学》上发表了他们研究的最新成果,提出了阿尔茨海默病的治疗新靶点β2-微球蛋白。
此前,在今年3月,王鑫团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表研究论文,提出β2-微球蛋白可能参与唐氏综合征等多种认知障碍疾病的发生发展。
团队的一系列研究,为破解阿尔茨海默病疗法的理论谜团带来了曙光。
被“忽略”的β2-微球蛋白
王鑫团队的新发现,要从唐氏综合征的研究说起。
β-淀粉样蛋白在脑内堆积,被认为是导致阿尔茨海默病的主要病因。而学术界早已确认,唐氏综合征患者随着年龄的增加,患阿尔茨海默病的概率比一般人群高得多。
研究表明,唐氏综合征患者的细胞中多了一条21号染色体,该染色体上正好有负责生成淀粉样蛋白的基因。
“唐氏综合征患者到40岁时,大脑就会和阿尔茨海默病患者的大脑非常相似,比如出现淀粉样斑块;到了60岁,近75%的唐氏患者最终发展成了阿尔茨海默病。”王鑫说。
在海外留学时,王鑫便对唐氏综合征的致病机制有了研究兴趣。2015年,他回国建立实验室,专注于解析唐氏综合征和阿尔茨海默病之间千丝万缕的联系。2017年,王鑫团队发现了一个对唐氏综合征至关重要的病理因子——β2-微球蛋白。2018年,团队“兵分两路”,一队继续解析β2-微球蛋白在唐氏综合征中的作用,另一队则同步开展了β2-微球蛋白对阿尔茨海默病的致病机理研究。
有此思路,亦是因为近20年来,靶向清除β-淀粉样蛋白的药物研发,失败率惊人,促使王鑫尝试寻找其他的替代靶点,而对唐氏综合征的研究给了他很多灵感。当王鑫检索β2-微球蛋白的信息时,吃惊地发现,这竟然也是一种淀粉样蛋白。
β2-微球蛋白被忽略,可能是因为它通常在大脑之外的疾病被提及,如肝炎、肾炎、类风湿性关节炎和免疫性疾病等。“大家并没有意识到,在大脑中,β2-微球蛋白也是个潜在的阿尔茨海默病‘参与者’。”王鑫解释道。
这是一条全新的赛道。“β2-微球蛋白或许是继β-淀粉样蛋白后,寻找阿尔茨海默病的治疗方案的关键切入点。”王鑫希望,通过挖掘唐氏综合征致病机理这个“宝藏”,从中找到可能同时治疗两种疾病的方法。
小鼠的“水迷宫”实验
β-淀粉样蛋白和β2-微球蛋白均是阿尔茨海默病的关键因素,但摸清二者之间的关联性,却让王鑫团队苦恼了两年多时间。
刚开始,他们也走了不少弯路。在阿尔茨海默病模型小鼠脑中,β2-微球蛋白是否仅仅增加了淀粉样蛋白斑块?类似这样的实验,王鑫团队在小鼠身上做了一轮又一轮。
直到2021年,机械性的实验令王鑫如梦初醒:或许,β2-微球蛋白并非只是简单增加脑中β-淀粉样蛋白含量,而是二者“共谋”,如同“脑海中的橡皮擦”一样,擦除了记忆……
实验室里,小鼠给了他们振奋人心的答案。
两组小鼠在“水迷宫”里接受“考题”——它们被放置在水中,需要自行找到水面上的平台休憩。游泳对它们而言原本并非难事,健康的小鼠经过训练,能够根据显眼的标志找到相对应的平台。
实验中,一组小鼠的脑里被去除了β2-微球蛋白,另一组则是正常小鼠。当注射β-淀粉样蛋白到小鼠脑中后,前者的学习记忆不受影响,后者却找不到上岸的路了!
“这意味着,β-淀粉样蛋白和β2-微球蛋白的结合,产生了非常强的神经毒性。”王鑫说。
而患有阿尔兹海默病的模型小鼠,因为学习记忆缺陷,无论经过多久的训练,都无法上岸,即无法通过行为学测试。
因此,王鑫团队又开展了这样一个实验:通过静脉注射抗体药物,清除阿尔兹海默病模型小鼠血液中的β2-微球蛋白,患病小鼠也能达到普通小鼠的学习记忆水平,终于自行上岸了!
“也就是说,之前我们都以为,淀粉样蛋白产生神经毒性是β-淀粉样蛋白的‘独角戏’,实际上是β-淀粉样蛋白和β2-微球蛋白的‘双人舞’!”王鑫说。
对抗“脑海中的橡皮擦”
小鼠的“水迷宫”实验,是王鑫团队从行为学得到的证据。团队还从病理学、分子与细胞生物学等层面,全面研究了β2-微球蛋白在阿尔茨海默病中的功能。
团队发现,接受静脉注射较少量抗体药物的小鼠,其脑内淀粉样斑块显著减少;不仅如此,它们的神经突触链接强度显著增加了。“突触是神经细胞间联络的桥梁,数量愈多代表神经网络连接愈紧密,愈不容易失智。”王鑫说。
长期以来,学术界和制药企业仅针对β-淀粉样蛋白展开了海量的研究,而β-淀粉样蛋白几乎只存在于脑部。“为防止有害物质从血液中进入大脑,人脑中有一种特殊的膜状结构叫‘血脑屏障’,如同‘护城河’,把大分子药物(如抗体)牢牢挡在外面。”王鑫说,要想脑部药物达到治疗浓度,通常需要加大用药剂量。
但大剂量抗体注射,一方面为患者带来昂贵的治疗费用,另一方面也会引发脑炎和脑出血等严重不良反应。
β2-微球蛋白则不然,它可以在血液和脑部之间“穿梭自如”,清除它不必再大费周章。只需要清除血液中的β2-微球蛋白,就可以达到作用于脑部的目的,避免了更多不良反应。
“β2-微球蛋白是我们免疫系统中一个很重要的蛋白,不能只是简单清除掉。”王鑫团队还在继续努力,试图在不影响免疫功能的情况下,寻找干扰β-淀粉样蛋白与β2-微球蛋白结合的方法,达到安全治疗的目的。
值得一提的是,王鑫团队的这一发现,重新检视了淀粉样蛋白学说,并对β-淀粉样蛋白的神经毒性理论作出了重要的补充。
“就好像头痛不一定医头,远水也可以救近火。”王鑫说。(记者 林霞)
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